AC4, genetische Ursachen von Vorhofflimmern

(Kääb / Wichmann, München)

Forschungsgegenstand und Ziele

Neben den wesentlichen Erkenntnissen zur Pathophysiologie des strukturellen, des kontraktilen und des elektrischen Remodelings gewinnen Befunde zur Genetik dieser Volkskrankheit eine zunehmende Bedeutung.

Die überwältigende Mehrzahl der Patienten mit VHF ist älter und hat eine strukturelle Herzerkrankung, so dass sich ein genetischer Zusammenhang zunächst nicht aufdrängt. Bei 15-30% der Patienten findet sich keine fassbare Ursache für VHF. Bei systematischer Untersuchung findet sich bei diesen Patienten mit idiopathischem VHF eine positive Familienanamnese für VHF. Von der Erstbeschreibung einer familiären Form von VHF durch Wolf 1943 dauerte es über 30 Jahre, bis Brugada und Mitarbeiter 1997 durch klassische Kopplungsuntersuchungen einen ersten genetischen Locus für familiäres VHF identifizieren konnten. Mittlerweile sind weitere Loci dazu gekommen und 3 kausale Gene, welche Proteine myokardialer Kaliumkanäle kodieren, wurden identifiziert. Die bisher beschriebenen Mutationen erklären nur einen Bruchteil der familiären Formen von VHF und gelten als seltene Modellerkrankungen.

Interessanterweise gibt es auch bei den häufigen Formen von VHF erste Hinweise auf eine genetische Komponente. Aktuelle Daten aus einer Analyse der Framingham Studie ergeben ein erhöhtes VHF-Risiko von 1,85 (95% CI 1,12-3,06; p=0,02), wenn ein Elternteil betroffen war im Vergleich zu unbetroffenen Eltern. Das VHF-Risiko erhöhte sich auf 3,17 (95% CI 1,71-5,86; p<0,001), wenn nur Probanden berücksichtigt wurden, die jünger als 75 Jahre waren und keine erkennbare strukturelle Herzerkrankung aufwiesen. In einigen Studien gelang es, einen positiven Zusammenhang zwischen häufigen Genvarianten (Polymorphismen) und VHF im Kontext von Herzinsuffizienz und anderen strukturellen Herzerkrankungen nachzuweisen.

Im Projekt zur Genetik von VHF werden geeignete Patienten rekrutiert und auf häufige Genvarianten untersucht, welche kausal mit dem Auftreten von VHF assoziiert sind.

Die systematische Suche nach weiteren und neuen Krankheitsgenen und genetischen Modifikatoren für familiäres VHF verspricht ein tieferes Verständnis der Pathophysiologie und möglicherweise auch neue Therapiestrategien, welche für die große Menge der Patienten mit VHF Anwendung finden kann. Hierbei stehen im Vordergrund des Interesses die genetische Anfälligkeit für die Krankheitsentstehung ohne Begleiterkrankung und unter bestimmten Bedingungen (z.B. im Kontext einer Herzinsuffizienz oder perioperativ), die genetische Ursache für das individuelle Ansprechen auf eine bestimmte Therapie mit dem Ziel einer Risikostratifizierung und gegebenenfalls einer individualisierten genotyp-basierten Therapie.

Arbeitsschritte

Im Rahmen des Kompetenznetzes VHF werden Patienten identifiziert und in die Studie zur Genetik von Vorhofflimmern eingeschlossen, welche vor dem 60. Geburtstag an VHF erkrankten. Nach Modifikation und Optimierung des Rekrutierungsverfahrens für alle potentiellen Indexpatienten (VHF vor dem 60. Geburtstag) sollen bis 12/2006 mindestens 1.000 Patienten eingeschlossen werden.

In enger Kooperation mit den anderen Teilprojekten zur Grundlagenforschung zu VHF (C-Projekte) soll im Rahmen von LD-basierten SNP Assoziationsstudien in spezifischen Kandidatengenen (nach pathophysiologischen Hypothesen aus der aktuellen Grundlagenforschung)  die Assoziation häufiger Genvarianten mit dem Auftreten von VHF untersucht werden. Die einzelnen Kandidatengene werden schrittweise ausgewählt und LD-basierte htSNP–Assays etabliert. In einem weiteren Schritt sollen durch eine genomweite Assoziationsstudie in einem mehrstufigen Ansatz (Screening (an kleinem homogenen Kollektiv), 1. Validierung, 2. Validierung, Replikation unabhängiges Kollektiv), hypothesenfrei  neue Gene und Genvarianten identifiziert werden, welche mit  VHF assoziiert sind. Bei positiver Assoziation eines neuen Kandidatengens erfolgt die funktionelle Analyse in Kooperation mit den Partnern der C-Projekte.

Für die Vermittlung von familiären Fällen von Vorhofflimmern ebenso wie den Einschluss von Patienten mit Vorhofflimmern, welche jünger als 60 Jahre sind, sind wir dankbar (Kontakt über den Projektleiter PD Dr. Kääb).

Aktueller Stand
1500 Patienten wurden eingeschlossen. Das Projekt ist inzwischen abgeschlossen. Ergebnisse wurden publiziert (Literaturangaben siehe unten).

Infoblatt

Ansprechpartner

Projektleiter:

PD Dr. Stefan Kääb
Ludwig Maximilians Universität München
Klinikum Grosshadern
Medizinische Klinik und Poliklinik I
(Direktor: Prof. Dr. G.Steinbeck)
Marchioninistraße 15
81377 München
Tel: 089 / 70 95-30 49
Fax: 089 / 7095-60 76

E-Mail: Stefan.Kaab@med.uni-muenchen.de

Lebenslauf

Stellvertreter

Prof. Dr. Dr. H.-Erich Wichmann 
Institut für Epidemiologie, LMU München und
Helmholtz-Zentrum München
Ingolstädter Landstr. 1
D-85764 Neuherberg
Tel.: 089 - 3187 4066  
Fax: 089 – 3187 4499  
E-Mail: wichmann@helmholtz-muenchen.de

Lebenslauf

Literatur

Kääb S, Darbar D, van Noord C, Dupuis J, Pfeufer A, Newton-Cheh C, Schnabel R, Makino S, Sinner MF, Kannankeril PJ, Beckmann BM, Choudry S, Donahue BS, Heeringa J, Perz S, Lunetta KL, Larson MG, Levy D, Macrae CA, Ruskin JN, Wacker A, Schömig A, Wichmann HE, Steinbeck G, Meitinger T, Uitterlinden AG, Witteman JC, Roden DM, Benjamin EJ, Ellinor PT. Large scale replication and meta-analysis of variants on chromosome 4q25 ssociated with atrial fibrillation. Eur Heart J. 2009 Jan 13.

Sinner MF, Pfeufer A, Akyol M, Beckmann BM, Hinterseer M, Wacker A, Perz S, Sauter W, Illig T, Näbauer M, Schmitt C, Wichmann HE, Schömig A, Steinbeck G, Meitinger T, Kääb S. The non-synonymous coding IKr-channel variant KCNH2-K897T is associated with atrial fibrillation: results from a systematic candidate gene-based analysis of KCNH2 (HERG). Eur Heart J. 2008; 29:907-14.

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Pfeufer A, Jalilzadeh S, Perz S, Mueller JC, Hinterseer M , Illig T, Akyol M, Huth C, Schopfer-Wendels A, Kuch B, Steinbeck G, Holle R, Näbauer M, Wichmann HE, Meitinger T, Kääb S. Common Variants in Myocardial Ion Channel Genes Modify the QT-Interval in the General Population. Results From the KORA Study. Circ Res. 2005;  96:693-701

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Chen YH, Xu SJ, Bendahhou S, Wang XL, Wang Y, Xu WY, Jin HW, Sun H, Su XY, Zhuang QN, Yang YQ, Li YB, Liu Y, Xu HJ, Li XF, Ma N, Mou CP, Chen Z, Barhanin J, Huang W. KCNQ1 gain-of-function mutation in familial atrial fibrillation. Science. 2003; 299:251-4

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